Artigo de Revisão
Stein et al.
Genética e exercício
Arq Bras Cardiol. 2017; 108(3):263-270
Tabela 4 –
Significância clínica da variante de acordo com a informação disponível (Modificado de
Standards and guidelines for the
interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the
Association for Molecular Pathology
)
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Classificação da variante
Critérios de classificação
Utilidade Clínica
Patológica
Não identificada na população geral; variante amplamente descrita na
literatura, com co-segregação demonstrada e evidência contundente de
associação genótipo-fenótipo. Estudos funcionais deletérios.
- Valor clínico preditivo.
- Ampla disponibilidade de informação clínica.
- Recomendada a inclusão em rastreamento familiar.
- Utilidade em PGD.
Muito possivelmente patológica
Não identificada na população geral; co-segregação da variante
provável em ao menos uma família, mutação tipo truncamento ou
ins/
del in frame
em genes descritos com associação genótipo-fenótipo que
explique a doença do paciente. Estudo funcional deletério.
- Valor clínico preditivo.
- Recomendada a inclusão em rastreio familiar.
- Limitação em PGD (esclarecimentos sobre
expressividade e penetrância incompleta).
Possivelmente patológica
Mutação tipo truncamento ou
ins/del in frame
ausente ou identificada
na população geral com frequência alélica muito baixa (<0,01%);
variante intrônica que afeta o
splicing
. Associação genótipo-fenótipo
documentada em ao menos dois indivíduos.
- Não tem valor clínico preditivo.
- Permite estudo de co-segregação na família, o que
pode auxiliar na definição da patogenicidade.
Significado clínico incerto
Variantes com informação contraditória sobre sua patogenicidade, não
preenche critérios para ser incluída em outra categoria de classificação.
- Não tem valor clínico preditivo.
- Permite estudo de co-segregação na família, em
contexto de investigação segundo critério do médico
assistente.
Possivelmente não patológica ou
benigna
A frequência alélica da variante em populações controle é maior que
a esperada para a patologia. Ausência de co-segregação. Variante
missense
em um gene onde somente as mutações radicais são tidas
como patológicas. Estudo funcional benigno.
- Não tem valor clínico preditivo.
- Não é recomendada a inclusão em estudo familiar.
Não patológica ou benigna
Alta frequência na população controle ou descrita previamente como
benigna. Ausência de co-segregação. Estudo funcional benigno.
- Variante benigna.
- Não deve ser incluída em estudo familiar.
* PGD: Diagnóstico genético pré-implantacional, na sigla em inglês.
(presença de outras mutações nos mesmos ou em outros
genes). Quando o teste genético é positivo no atleta,
podemos encontrar várias situações:
- O atleta tem claramente uma doença cardíaca familiar
(miocardiopatia, canalopatia ou doença aórtica). A presença de
umestudo genético positivo vai permitir confirmar o diagnóstico
e ajudar no rastreamento do restante de sua família.
- Há uma suspeita diagnóstica prévia de que o atleta tenha
uma doença cardíaca familiar. Um estudo genético positivo
pode ajudar a fazer um diagnóstico definitivo e identificar
se a mutação é patológica, provavelmente patológica ou
possivelmente patológica.
- Não há manifestações clínicas da doença no atleta, mas há
uma história de um familiar de primeiro ou segundo grau afetado.
A presença de um teste genético positivo no caso-índice de sua
família permitirá confirmar ou descartar essa variante nesse atleta.
O que fazer se o estudo genético é negativo no atleta?
A aus ncia de uma variante genética não significa que o
atleta não tenha a doença. Quando o teste genético é negativo
no atleta, podemos encontrar várias situações:
- O atleta tem claramente uma cardiopatia familiar. Ante
um estudo genético negativo, é provável que outros genes
envolvidos ainda não tenham sido descritos. Nesse caso,
devemos ter em mente qual é a porcentagem de positividade
(rendimento) de estudos genéticos que podem ser feitos
atualmente (na presença da doença), que variam de acordo
com as diferentes patologias (Tabelas 1, 2 e 3).
- Há uma suspeita diagnóstica prévia de que o atleta
tenha uma cardiopatia familiar. Um estudo genético
negativo corrobora, nesse caso, a aus ncia de doença
nesse indivíduo, muito embora seja aconselhável realizar
seguimento, ao menos anualmente, se há alguma alteração
limítrofe em exames diagnósticos anteriores.
- Não há manifestações clínicas da doença no atleta,
mas há uma história de um familiar de primeiro ou
segundo grau afetado. A presença de um teste genético
negativo no caso-índice não permitirá a triagem familiar
adequada. Logo, não é possível confirmar ou descartar a
predisposição para o desenvolvimento da doença. Nesse
caso é aconselhável acompanhamento pelo menos anual,
especialmente se houver qualquer alteração limítrofe em
testes diagnósticos anteriores.
Conclusão
A implementação de estudos genéticos tornou-se um
instrumento de ajuda na confirmação do diagnóstico
das diferentes cardiopatias hereditárias. No entanto, os
profissionais médicos, incluindo os da medicina esportiva
e do exercício, devem ter claras as suas indicações e
limitações na prática clínica. Na APP, a anamnese completa
(pessoal e familiar) e um exame físico detalhado, além
de estudos complementares, devem sempre preceder a
aplicação das análises genéticas (Figura 3). Por consenso,
o estudo genético não está indicado ao menos como um
processo de rotina em atletas. Seu uso está claramente
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